关闭药物成瘾的“开关”

　　“你是多大开始用药（注：海洛因）的？”

　　“15岁。因为好奇。”

　　“什么时候接受的DBS（脑深部电刺激）临床试验？”

　　“2014年。”

　　“接受试验后还想吸毒吗？”

　　“刚做完时偶尔会想，现在不想了。”

　　来自美国的Nora D. Volkow是专门从事药物成瘾性研究的医生。面对她的提问，24岁的西安小伙子晓冬（化名）平静地讲述了他染毒和接受DBS临床试验后的情况。

　　晓冬看上去身体强壮，经营着一家园林绿化公司。2014年，他在原第四军医大学附属唐都医院（现为空军军医大学附属唐都医院，以下简称唐都医院）接受了DBS临床试验，至今没有复吸；他于2015年结婚，现在已是两个孩子的父亲。

　　药物成瘾是一种疾病

　　晓冬是唐都医院高国栋教授团队开展DBS戒毒技术临床研究最早纳入的11名受试者之一，彼时唐都医院陈磊博士主要负责前8例，晓冬就是陈磊的受试者。

　　据了解，很多药物成瘾者像晓冬一样，最初接触毒品仅仅是因为好奇，接触几次后逐渐形成用药后的“欣快感”；为了追求这种“欣快感”，进而反复使用毒品并最终成瘾。

　　药物滥用导致很多人间悲剧。为了戒毒，很多成瘾者及其家庭都做出了巨大努力，但仍无法逃脱毒瘾的魔掌。

　　“戒断后复吸是治疗中最棘手的问题，也是一个国际性难题。”据陈磊介绍，药物成瘾的治疗依据其自身特征分为两个阶段：一是脱毒治疗，二是预防复吸。现有治疗方法如强制戒毒、药物替代治疗、心理行为干预等，能够显著降低成瘾者对毒品的躯体依赖，即脱毒效果显著，但均不能有效降低成瘾者对于毒品的心理渴求，即“心瘾”持续存在，导致脱毒半年内的复吸率高达97%，成瘾者往往陷入“吸毒--脱毒--复吸”的恶性循环。

　　很多人把成瘾者戒断后复吸归结为“恶习难改”，甚至学术界也曾把吸毒看成是一种不良习惯。其实药物成瘾是一种疾病。早在2000年，McLellan等学者就在JAMA上发表题为《药物成瘾是一种慢性疾病》的文章，提出药物成瘾是与2型糖尿病、高血压、哮喘等相类似的慢性疾病。此后，这一观点逐渐获得学术界认可。

　　“首次药物滥用是社会问题，成瘾之后就是生物医学问题。”唐都医院功能神经外科主任王学廉认为。

　　药物成瘾实际上是大脑发生了病理性改变，而且短时间内很难恢复正常。按照临床医学划分，这种成瘾性应该列入精神疾病范围。随着对成瘾性认识的改变，人们开始反思以往戒毒治疗的措施是否得当。2013年，The Lancet杂志发表题为《药物过量的致命负担》的文章，评价美国有关戒毒政策的转变：认为既往的惩罚性措施（强制戒毒、入狱）对戒毒是无效的，对药物成瘾应该像其他慢性疾病一样进行治疗。

　　找到药物成瘾发病机制

　　控制成瘾性、去除药物滥用者的心魔，先要摸清发病机制，找到控制药物成瘾的“开关”。为此，唐都医院高国栋教授团队和苏州景昱医疗器械有限公司合作，进行了一系列从基础研究到产业化研发的合作攻关。晓冬就是这一系列研究中的受试者之一。

　　陈磊介绍，使用毒品后“欣快感”产生的生理基础是吸毒者脑内多巴胺的大量释放，使机体处于高多巴胺效能状态。因人体具有调节功能，当患者成瘾后，将产生神经适应性改变（称为神经可塑性变化），导致其对毒品的耐受性增加。要保持与之前程度相同的“欣快感”，就需要增大毒品剂量。而此时患者自身合成的多巴胺减少，与多巴胺结合而发挥作用的多巴胺受体数量减少、功能降低，将多巴胺再摄取回细胞内的多巴胺转运体数量减少、功能降低，机体处于低多巴胺效能状态。当吸毒者突然停止使用毒品后，维持机体正常功能所需的多巴胺不能满足需求，就会产生戒断反应（躯体依赖）。此后，患者继续使用毒品的目的逐渐从“获得欣快感”向“避免使躯体不适的戒断反应的出现”转变，并在毒瘾发作时强迫性地、不顾一切地想要获取毒品，从而产生对毒品的心理依赖。即成瘾是一个从“偶发吸毒”到“习惯吸毒”，最后到“强迫吸毒”的过程--这是近年来科学界和医学界对成瘾过程的研究认识。

　　关于药物成瘾潜在机制的研究提示，毒品长期作用于大脑，会导致中脑-边缘多巴胺系统的“奖赏环路”和动机、记忆、冲动等几个与成瘾相关的脑神经环路功能异常。基于此，高国栋教授团队在2000年首次提出损毁中脑-边缘-皮质系统奖赏环路的枢纽结构伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）治疗阿片类药物成瘾，术后5年随访结果显示操守率（未复吸率）为61.5%。相关研究结果发表在国外专业的功能神经外科杂志《Stereotactic and Functional Neurosurgery》。之后国内多家医院也开展了类似的临床服务，但由于对适应症把握、毁损大脑内的确切位置和范围不一，进而出现了很多并发症，被卫生部门叫停。原卫生部批准高国栋教授团队继续研究如何降低手术戒毒的副作用，提高其疗效。

　　2009年，在国家“十一五”科技支撑计划项目的资助下，高国栋教授团队牵头对手术戒毒5年以上的患者进行全国多中心的回顾性随访研究，结果显示，操守率为61.5%，特异性并发症（如人格改变、记忆力缺失、情感淡漠等）发生率为7%，心理健康程度和生活质量较术前明显改善，伏隔核毁损戒毒的远期疗效理想。

　　由此，伏隔核被锁定为成瘾性的手术干预靶点。2012年7月，中国医师协会神经外科分会功能神经外科专家委员会审定并通过《药物成瘾外科治疗专家共识》，认为药物成瘾外科治疗是防复吸的重要手段之一，是安全、有效、可行的；伏隔核是有效的戒断后防复吸手术干预靶点。

　　新疗法有望关闭成瘾“开关”

　　但是，脑内核团毁损术毕竟是一种对脑组织具有破坏性的、不可逆的手术，可能导致永久性的脑功能损伤，如何才能既不破坏患者的伏隔核结构又能有效防止复吸？

　　DBS是20世纪80年代发展起来的一项新技术，也称为脑起搏器技术。“DBS为很多神经、精神疾病的治疗打开了一扇新的大门。”苏州景昱医疗器械有限公司董事长宁益华说。该公司自2009年成立以来就致力于用DBS治疗不同类型的脑神经系统疾病的研发，并在治疗帕金森病上获得成功。目前全球每年有数万人接受DBS治疗，其安全性得到广泛验证。

　　高国栋教授团队在2009年开展了DBS戒毒的临床研究，并根据研究结果推想，以伏隔核为基础的脑内多靶点联合刺激，或许能为成瘾患者带来更好的疗效、更多的临床获益。于是，伏隔核+内囊前肢脑内双靶点联合刺激用于DBS治疗药物成瘾的方案应运而生。

　　“设想双靶点联合刺激用于DBS治疗药物成瘾的依据，首先，成瘾涉及脑内奖赏环路功能的异常。奖赏环路是维持生存和繁衍的，比如，人在很饿的时候吃到最想吃的食物，就会感到很满足。药物成瘾时，毒品绑架了这一环路。伏隔核是该环路的核心结构，可以把它看作信息传递（比如满足）的重要节点，同时，伏隔核和开关一样，行使边缘系统（主要负责情感、想法）、运动系统（主要负责运动的实施）接口的功能，因此伏隔核是DBS治疗成瘾的基础。”陈磊向记者解释说。

　　其次，内囊前肢（ALIC，脑内与成瘾治疗相关的另一个重要结构）是外科治疗强迫症、抑郁症的经典靶点，而走行其中的真实结构是连接大脑决策部门（前额叶）和大脑深部执行部门（重要核团）的白质纤维束，可以把它看作是传递信息的电线。这些电线将与成瘾相关的记忆、冲动、控制等信息向大脑决策部门（前额叶皮层）传递，并将经决策部门整合处理后的信息传递出来，驱使人的行动。干预内囊前肢，即白质纤维束，能够打断成瘾时被毒品绑架的、相关病态信息（比如强烈的难以抑制的想吸毒的冲动）的传递，对成瘾疾病的治疗具有协调效应。另外，在解剖结构上，伏隔核和内囊前肢是“邻居”，从技术上可以实现联合刺激。

　　但如何在技术上实现伏隔核和内囊前肢的联合刺激，是科研人员遇到的另一个难题。与高国栋教授团队早有合作的宁益华了解到相关情况后，带领他的多学科高水平攻关团队，根据临床需求，研发出了一种全新的DBS系统和双功能区联合刺激电极，可以在大脑的不同核团位置使用不同的刺激参数，从而实现伏隔核和内囊前肢双功能区的联合刺激。

　　“戒毒DBS是在整合近年来多种成瘾机制的基础上，结合在国内甚至世界范围内成瘾手术治疗临床研究样本量大、经验丰富的高国栋教授团队的研究成果而研发出来的。这是我们原创的技术，处于世界领先水平。”宁益华介绍。

　　“2014年，8例患者接受了伏隔核+内囊前肢联合电刺激用于海洛因戒断后防复吸的临床试验。截至2018年，8例患者中5例未复吸，2例复吸，1例失随访。”陈磊2018年在SCI发表论文论述了这项研究成果。时至今日，5例未复吸的患者已经保持了5年。

　　晓冬正是受益于这项研究。

　　“以前，如果不抽（海洛因），一整天都想抽；接受试验后就不想了，偶尔想的话就像一个片断，很快就过去了。”晓冬对Nora D. Volkow说。

　　中国的研究引起了世界的关注，尤其是因阿片类药物滥用造成巨大损失的美国。

　　“西方国家试图推动DBS治疗药物成瘾的临床试验失败了，中国正逐渐成为这项研究的中心。”5月8日，美联社报道了上海瑞金医院同样利用伏隔核+内囊前肢联合刺激进行戒毒的临床研究。该报道同时说，“今年2月，美国食品药品管理局（FDA）批准在西弗吉尼亚州开展一项关于DBS治疗阿片类药物成瘾的临床试验。”

　　而中国的多中心DBS治疗阿片类药物戒断后防复吸临床研究已于2018年启动，由唐都医院、中国药物依赖研究所领衔，同时在唐都医院、中国药物依赖研究所、上海交通大学瑞金医院、四川大学华西医院、南方医科大学南方医院展开。而苏州景昱医疗用于阿片类药物成瘾治疗的DBS设备也被纳入创新医疗器械特别审批通道。

　　在美联社的报道中，墨尔本莫纳什大学神经科学和社会小组负责人阿德里安·卡特（Adrian Carter）说：“如果扳动开关（就能戒毒），那就太棒了，但在现阶段，这可能是个幻想。”

　　在中国，这个幻想正在变为现实。（记者 王泽议）